Klínískar leiðbeiningar um blóðþynningu og blóðflöguhemjandi meðferð einstaklinga með gáttatif án lokusjúkdóms.

Inngangur

Gáttatif er algeng takttruflun í hjarta og er talið að yfir 5% þeirra sem komnir eru yfir 65 ára aldur og 10% þeirra sem eru eldri en 75 ára hafi einhvern tíma fengið gáttatif. Nýgengi og algengi gáttatifs fer vaxandi og er spáð að tilfellum gáttatifs eigi eftir að fjölga verulega á næstu áratugum, sér í lagi hjá þeim sem eldri eru. Hjá yngra fólki er gáttatif hins vegar sjaldgæfara. Í úrtaki Hjartaverndar reyndist 0.28% af rúmlega 9000 einstaklingum á aldrinum 32-64 ára hafa langvinnt gáttatif sem undirstrikar að þetta er fyrst og fremst sjúkdómur þeirra eldri [1].

Hjá sjúklingum með gáttatif tapast samdráttur í gáttum og getur það leitt til blóðsega í hjarta, sér í lagi í eyra vinstri gáttar. Þetta eykur áhættuna á segareki til heila og heilablóðfalli sem er alvarlegasti fylgikvilli gáttatifs. Heilablóðfall stafar ýmist af blóðþurrð sem er orsök um 4/5 allra heilablóðfalla eða blæðingu sem er sjaldgæfara.

Ýmsir þættir auka hættu á segareki [2, 3]. Áhættuþættirnir hafa mismunandi vægi og verður nánar vikið að því í kaflanum um áhættumat.

Nýleg íslensk rannsókn sýndi að um 16% sjúklinga með heilaáfall hafði gáttaflökt eða sögu um um slíkt [4, 5] en erlendar rannsóknir hafa sýnt að allt að þriðjungur þeirra sem fá blóðþurrð í heila hafa sögu um gáttatif. Á undanförnum árum hafa fjölmargar rannsóknir sýnt að blóðþynningarmeðferð með warfaríni, þar sem stefnt er að INR (International Normalized Ratio) milli 2.0 og 3.0, dregur verulega úr hættunni á segareki [3]. Þannig minnkar hætta á heilablóðfalli um allt að 68% við notkun warfaríns. Aspirín meðferð er ekki jafngóð og warfarín en þó betri en lyfleysa og minnkar hættu á heilablóðfalli um nálægt 20% [3].

Þrátt fyrir að sýnt hafi verið fram á gagnsemi blóðþynningar til að fyrirbyggja heilaáföll hjá fólki með gáttatif er þessari meðferð ekki beitt sem skyldi [6]. Hérlendis er aðeins rúmlega helmingur þeirra sem hafa gáttatif og áhættuþátt fyrir segareki á warfarín-meðferð [7] Sumar erlendar rannsóknir sýna að einungis um þriðjungur einstaklinga með gáttatif fá blóðþynningu [8].

Þetta er áþekkt notkun blóðfitulækkandi lyfja hjá sjúklingum með hækkaðar blóðfitur og kransæðasjúkdóm [9].

Mögulegar skýringar á slælegri notkun blóðþynningarlyfja eru margar, m.a. tregða til að nota warfarín hjá eldra fólki og erfiðleikar við að fylgja sjúklingum á blóðþynningarmeðferð eftir. Einnig er hugsanlegt að ávinningur af blóðþynningarmeðferð hjá sjúklingum með gáttatif hafi ekki verið nægilega vel kynntur fyrir læknum. Þá getur mat sjúklings á kostum og göllum blóðþynningarmeðferðar verið annað en lækna og sjúklingar hafnað áhrifaríkri meðferð telji þeir ókosti of marga.

Með hliðsjón af þessu hefur vinnuhópur á vegum Landlæknisembættisins sett saman leiðbeiningar um notkun blóðþynningarlyfja hjá sjúklingum með gáttatif. Auk hefðbundinnar heimildavinnu var að miklu leyti stuðst við þrjár nýlegar leiðbeiningar (“evidence based”) um þetta efni[10] [11] [12].

Leiðbeiningarnar styðjast við kerfi sem tengir einstaka ráðleggingar þeim vísindalegu upplýsingum sem að baki liggja (“evidence grading”). Þótt kerfin sem notuð eru til að tengja einstaka ráðleggingar við magn og gæði þeirra rannsókna sem að baki liggja séu mismunandi byggja þau öll á sömu forsendum. Við höfum ákveðið að nota kerfi frá Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN) þegar ráðleggingar eru stigaðar á þennan hátt. Nánari upplýsingar um þetta er að finna á heimasíðu landlæknis undir heitinu ,,vinnulag við gerð klínískra leiðbeininga.” Rétt er að taka fram að hér eru á ferð leiðbeiningar fremur en reglur og alltaf verður að meta aðstæður sérstaklega í hverju tilfelli.

Virkni meðferðar og fylgikvillar

I: Warfarín borið saman við lyfleysu eða enga meðferð

a) Ekki saga um heilaáfall (heilablóðfall eða skammvinna blóðþurrð til heila (TIA)

Fimm stórar tvíblindar rannsóknir [13-17]hafa borið saman warfarín og lyfleysu í þessum sjúklingahópi. Rannsóknirnar tóku ekki eingöngu til frumforvarna því um 6% sjúklinga höfðu sögu um heilaáfall en leiðrétt er fyrir því í nýlegu Cochrane yfirliti [18]. Í einni rannsókninni var ekki gefin lyfleysa heldur fékk viðmiðunarhópurinn að nota aspirín að eigin vali, sem 45% þáttakenda þáðu [13].

Til að minnka hættu á heilablóðfalli virðist bestur árangur nást með því að halda INR milli 2 og 3 en þó er ekki útilokað að ná góðum árangri með minni þynningu. Ein rannsókn sýndi mikinn árangur en viðmið þar var INR 1,5 –2,7 sem er nokkuð lægra en í öðrum rannsóknum [13]. Kröftugri blóðþynning (INR 2-4,5) eykur verulega blæðingarhættu [11, 12, 19-22].

Ávinningur

Bein árleg áhætta blóðþurrðarheilaáfalla minnkaði um 2,6%, eða úr um 4% í 1,4%. Fjöldi sem þarf að meðhöndla er 38 (1/0,026). Þetta þýðir að með meðhöndlun 1000 einstaklinga má forða 26 frá blóðþurrðarheilablóðfalli á hverju ári. Þegar litið var á öll heilaáföll var svipað upp á teningnum, þ.e. fyrir hverja 1000 meðhöndlaða mátti árlega forða 25 til 30 einstaklingum frá heilaáfalli á kostnað þess að 6 einstaklingar af hverjum 1000 á blóðþynningu fá alvarlega blæðingu [10, 18, 22, 23]. Í samantekt á rannsóknunum fimm fannst einnig marktæk minnkun áhættu fyrir heilaáföllum sem ollu fötlun eða dauða (<30 daga). Þannig mátti forða um 12 einstaklingum frá slíkum örlögum fyrir hverja 1000 sem meðhöndlaðir eru í 1 ár[18].

Í heild minnkar áhætta allra heilablóðfalla um 68% (95% öryggismörk, 50-79%) samkvæmt einni úttekt en 70% (95% öryggismörk, 52 til 82%) samkvæmt annarri [23].

Bein árleg áhætta allra heilablóðfalla minnkaði úr 4,4-4,5% í 1,4% eða um 3,0-3,1%. Fjöldi sem þarf að meðhöndla til að forða einum er 32-33. Þannig sést að með því að meðhöndla 1000 einstaklinga má forða um 30 einstaklingum frá heilablóðfalli á ári.

Fylgikvillar meðferðar eins og meiri háttar blæðingar eða heilablæðingar jukust um 0,4% á ári eða úr 1,1% í 1,5% samkvæmt einni úttekt en um 0,6% á ári samkvæmt nýjasta kerfisbundna yfirlitinu. Ekki var tölfræðilega marktæk aukning áhættu fyrir heilablæðingu eða úr 0,1% í 0,3% (2 per 1000 meðferðarár). Þannig má búast við aukalega sex alvarlegum blæðingum (þar af tveimur heilablæðingum) árlega hjá einstaklingum sem fá blóðþynningu í samanburði við þá sem fá lyfleysu eða enga meðferð [3, 18, 23] [10, 11].

Ávinningurinn er augljós, en samt verður að hafa í huga að í öllum þessum rannsóknum voru valdir einstaklingar og eftirlit mjög gott. Þannig gæti ávinningur orðið minni í daglegri vinnu. Á hinn bóginn verður einnig að taka tillit til þess að líklega eru mestu mögulegu áhrif blóðþynningar vanmetin því í rannsóknunum var stór hluti þeirra sem fengu heilaáfall og voru í meðferðarhópi ekki á virkri meðferð þegar heilablóðfall varð eða þeir fengu of litla meðferð. Blóðþynning lækkaði heildardánartíðni um rúmlega 30% og minnkaði hættu á samsettum endapunktum (heilaáfall, blóðrek til annarra líkamshluta og dauða) um 48% (95% CI,34 til 64%)[3] [23]

b) Nokkrar kerfisbundnar yfirlitsrannsóknir á sjúklingum með sögu um fyrra heilablóðfall eða TIA sýna að hætta á heilaáfalli minnkar um tvo þriðju við blóðþynnningu eða úr 12% í 4% hættu á hverju ári. Hér er ávinningurinn mun meiri þar sem bein áhætta minnkar um 8% og sá fjöldi einstaklinga sem þarf að meðhöndla til að forða einu heilaáfalli er ekki nema 12-13 (95% CI 43 til 80% RR og NNT því 19,4 til 10,4). Fyrir hverja 1000 sjúklinga sem meðhöndlaðir eru má forða 79 (52-96) frá heilaáfalli. Hér er miðað við bestu aðstæður við val og eftirlit sjúklinga sem ekki hafa frábendingar fyrir blóðþynningu. Heildardánartíðni lækkaði ekki marktækt í EAFT rannókninni [3, 17, 19, 24-27].

Enn er ósvarað þeirri spurningu hverjir séu kostir og gallar þess að byrja snemma meðferð með blóðþynningu eða blóðflöguhemjandi lyfjum við heilaáfall. Stór rannsókn (the International Stroke Trial) á um 20.000 sjúklingum er hafin og mun leitast við að svara þeirri spurningu.

II: Aspirín borið saman við lyfleysu

a) Hjá einstaklingum sem ekki hafa fyrri sögu um heilaáfall eða TIA minnkar aspirín hlutfallslega áhættu á heilaáfalli um nálægt 20% en beina áhættu um 1-1,5% á ári. Fjöldi sem meðhöndla þarf (number needed to treat, NNT) er 67-100 sem þýðir að fyrir hverja 1000 meðhöndlaða einstaklinga má forða 10-15 frá heilaáfalli [3, 10-12, 15, 16, 19, 22, 28, 29].

Niðurstaða nýrrar samantekrargreiningar (meta-analysu) [23] þar sem bornir eru saman aspirín-hópar (992 einstaklingar) við lyfleysu (995 einstaklingar) úr þremur rannsóknum [15, 16, 30] sýnir þó ekki óyggjandi meiri virkni aspiríns en lyfleysu hjá þessum einstaklingum (OR 0,68 og 95% öryggismörk 0,29-1,57). Samkvæmt þessu er hugsanlegt að forða megi um 16-17 einstaklingum af hverjum 1000 sem fá aspirín frá heilaáfalli, án aukningar meiriháttar blæðinga.

b) Hjá sjúklingum með fyrri sögu um heilaáfall eða TIA má minnka hlutfallslega áhættu fyrir heilablóðfalli um allt að 20% (eða beina áhættu um 2-2,5%) á ári hjá þeim sem nota aspirín í samanburði við lyfleysu. NNT er 40 til 50. Hér er virkni aspiríns tölfræðilega marktækt minni en virkni blóðþynningar. Ekki var marktæk aukning á alvarlegum blæðingum við notkun aspiríns [11, 19, 23, 25, 31].

III: Warfarín borið saman við aspirín eða skyld lyf

a) Hjá einstaklingum án fyrri sögu um heilaáfall eða TIA er hætta á öllum heilaáföllum helmingi minni hjá þeim sem fá blóðþynningu með warfaríni borið saman við þá sem fá aspirín samkvæmt einni úttekt [11] en munurinn er heldur minni (35% minnkun) samkvæmt nýlegu kerfisbundnu yfirliti [23]. Þar lágu til grundvallar fjórar rannsóknir [15, 20, 32, 33]. Ekki fannst munur á heildardánartíðni í niðurstöðum þriggja rannsókna sem báru saman aspirín og warfarín og einnar rannsóknar sem bar saman indobúfen og warfarín [23, 32-34].

Nýleg meta-analysa [19] á fimm rannsóknum [15, 25, 32, 33, 35, 36] sýndi 36% (95% CI, 14-52%) minnkun hlutfallslegrar áhættu á heilaáfalli við blóðþynningu í samanburði við aspirín, en þegar eingöngu var litið á blóðþurrðarheilaáföll var minnkun áhættu meiri eða 46% (95% CI, 27-60%). Munurinn skýrist að miklu leyti af fleiri heilablæðingum sem urðu í blóðþynningarhópnum í SPAF-2 [20] en hafa ber í huga að þar var stefnt að óvenju kröftugri blóðþynningu (INR 2 til 4,5).

b) Hjá sjúklingum með sögu um heilaáfall eða TIA er hætta á heilaáfalli helmingi minni hjá þeim sem fá blóðþynningu borið saman við þá sem fá aspirín [10, 12, 22, 25, 37].

Blóðþynning minnkar líkur á endurteknu heilaáfalli um 62% en aspirín um allt að 20% [11, 19, 23, 25, 31]. Þannig virðist blóðþynning vera mun virkari en aspirín. Sama má segja um indobufen samkvæmt einni rannsókn [34].

IV: Warfarín í hefðbundnum skömmtum borið saman við warfarín í lágum skömmtum með eða án aspiríns

Notkun lágskammta-warfaríns (skilgreina lágskammta) hefur lítil áhrif til að minnka hættu á heilaáfalli, hvort heldur það er notað eitt sér eða með aspiríni [23]. Hefðbundin blóðþynning hefur verið borin saman við lágskammta-blóðþynningu ásamt aspiríni í tveimur rannsóknum [32, 35]. Í ljós kom mikil minnkun áhættu fyrir heilaáfalli í hópnum sem fékk hefðbundna blóðþynningu (OR 0,35 og 95% öryggismörk 0,21-0,59) en um leið lítil ómarktæk aukning á meiriháttar blæðingu en engin áhrif á heildardánartíðni [23].

V: Aspirín borið saman við lágskammta-warfarín

Í einni rannsókn var ekki marktækur munur á tíðni heilaáfalla, heildardánartíðni eða meiriháttar blæðingum milli hópanna [23, 33]

VI: Warfarín ásamt aspiríni

Þar sem margir þeirra sem hafa gáttatif hafa ýmist þekktan kransæðasjúkdóm eða áhættuþætti kransæðasjúkdóms vaknar gjarnan spurning um hvort þessir sjúklingar skuli jafnframt vera á aspiríni. Warfarín virðist eitt og sér vera öflugt til að fyrirbyggja kransæðastíflu [38, 39]. Það hefur ekki verið sýnt fram á aukna gagnsemi af því að nota aspirín og warfarín saman, en blæðingarhætta er aukin [32, 35, 40]. Með hliðsjón af þessu ætti það að vera regla að nota þessi lyf ekki saman, en hugleiða mætti slíkt svo sem ef sjúklingur hefur hvikula hjartaöng eða fær kransæðastíflu (acute coronary syndrome) á warfarín-meðferð eða ef sjúklingur:

1. Er í mikilli hættu á blóðsegamyndun en lítilli blæðingarhættu.

2. Hefur fengið blóðsega þrátt fyrir blóðþynningu

VII: Smáheparín (low molecular weight heparin LMWH) borið saman við lyfleysu

Ein rannsókn sýndi minni líkur á heilaáfalli við smáheparín (OR 0,34 og 95% öryggismörk 0-1,62) en ekki var um marktækan mun að ræða [23].

Annars hefur þetta ekki verið vel rannsakakað.

Áhættuþættir, vægi, styrkur einstakra og samspil þeirra

Læknar eru hvattir til að gera formlegt áhættumat m.t.t. hættu á blóðþurrðarheilaáfalli hjá öllum einstaklingum með gáttatif.

Markmið þess er að auðvelda lækni og sjúklingi að taka ákvörðun um meðferð en hjá því verður ekki komist að í sumum tilvikum er ávinningur meðferðar ekki ljós. Þetta á sérstaklega við sjúklinga sem lenda í nokkurri áhættu samkvæmt áhættumati. Eins og á öðrum sviðum læknisfræði verður að taka tillit til ókosta meðferðar og gefa sjúklingi kost á að eiga hlutdeild í ákvarðanatöku um eigin meðferð.[3, 11, 18, 35, 41-47]

Hafa ber í huga að sumir áhættuþættir eru ekki jafn mikilvægir eða jafn vel sannaðir og aðrir og rannsóknum ber ekki saman í öllum tilvikum (sbr *-merktir liðir hér fyrir neðan).

Áhættuþættir

· Fyrri saga um blóðþurrðarheilaáfall eða skammvinnt blóðþurrðarkast (TIA) er sterkasti áhættuþátturinn þar sem líkur á endurteknu áfalli eru um 12% á ári.

· Aðrir áhættuþættir:

ü Vaxandi aldur eftir 65 og einkum 75 ára aldur

ü Klínísk hjartabilun eða nokkur eða verulega skert starfsemi vinstri slegils samkvæmt ómskoðun

ü Saga um háþrýsting

ü Kölkun í mítral loku við ómskoðun

ü Sykursýki

Slagbilsþrýstingur >160 mmHg*

Konur eldri en 75 ára*

Útæðasjúkdómur*

Aukinn þéttleiki (ómreykur (spontaneous echo contrast)), blóðsegi í vinstri gátt eða stækkun (>5,5cm) vinstri gáttar samkvæmt ómskoðun*

Kransæðasjúkdómur (saga um kransæðastíflu eða hjartaöng)*

Ýmsar áhættuflokkanir hafa verið gerðar til að auðvelda læknum og sjúklingum að ná sameiginlegri niðurstöðu um hugsanlegan ávinning af meðferð. Í flestum tilvikum er áhættu skipt í þrjú stig en stundum eru fjögur stig notuð. Við ráðleggjum notkun 4-stiga kerfis, þar sem sjúklingum í mestri hættu er skipt í tvo flokka, annars vegar mjög mikla áhættu (>8%/ár og í flestum tilvikum um 12%/ár), hins vegar mikla áhættu (5-8%/ár).

Ekki hafa verið taldir upp allir þættir sem komið hafa fram í rannsóknum að eru hugsanlega tengdir aukinni eða minnkaðri áhættu á heilaáfalli, heldur leitast við að draga fram það mikilvægasta. Nýleg rannsókn á einstaklingum með gáttatif sem útskrifaðir voru af sjúkrahúsum, sýndi að einföld stigun á grundvelli áhættuþátta (aldur, hjartabilun, háþrýstingur, sykursýki og fyrri saga um heilaáfall) gaf góða raun við áhættumat [48].

Veruleg óvissa er um áhættu einstaklinga 65-75 ára og karla á öllum aldri sem ekki hafa áhættuþátt. Þessi hópur er áætlaður um 20% allra einstaklinga með gáttatif.

Mjög mikilvægt er að greina á milli áhættuflokka og fræða sjúkling um eigin áhættu og mögulega kosti og ókosti (aukaverkanir og óhagræði) meðferðar. Þannig verður auðveldara að komast að sameiginlegri ákvörðun um hvort og þá hvaða meðferð sé æskileg. Alltaf verður þó að hafa í huga að mat sem þetta er ónákvæmt og skoðanir sjúklinga mismunandi. Rannsóknir hafa sýnt að hjálpartæki við ákvarðanatöku (upplýsingabæklingar ætlaðir sjúklingum m.a.) geta verið gagnleg.

Árleg hætta á heilaáfalli án meðferðar, við aspirín eða blóðþynningu hjá sjúklingum með gáttatif en í mismunandi mikilli áhættu.
Áhættuflokkur	Án meðferðar	Aspirín	Blóðþynning	NNT#
Mjög mikil áhætta Saga um heilaáfall eða TIA (12%/ár) 65-75 ára með hjartbilun og annan áhættuþátt >75 ára og með hjartabilun	>8 til 12%	10%*	5%*	u.þ.b. 20*
Mikil áhætta >65 ára og með áhættuþátt	>5 til 8%	4-6%	2-3%	u.þ.b 42
Nokkur áhætta (moderate) >65 ára og ekki með aðra áhættuþætti <65 ára og með aðra áhættuþætti	3-5%	2-4%	1-2%	u.þ.b. 70
Lítil áhætta <65 ára og ekki með áhættuþátt	Um 1,2%	1%	Um 0,5%	u.þ.b. 140

# NNT (number needed to treat) stendur fyrir þann fjölda sem þarf að meðhöndla með blóðþynningu í stað aspiríns í 1 ár til að forða einum frá áfalli.

*Reiknað út frá efri áhættumörkum þ.e. 12%.

Tímabundið gáttatif (PAF) hefur lengi verið tengt minni hættu á heilaáfalli en viðvarandi gáttatif. Rannsóknir sem leiðrétta fyrir öðrum áhættuþáttum gefa þó til kynna að hlutfallsleg aukning áhættu sé svipuð hvort sem gáttatif er langvinnt eða ekki [3, 47]. Sjúklingar þessir eru yfirleitt yngri og sjaldnar með hjarta- eða æðasjúkdóm en þeir sem hafa langvinnt gáttatif og því með mun minni beina áhættu á heilaáfalli. Þannig er erfitt að meta ávinning af meðferð hjá þessum einstaklingum [11].

Gáttaflökt getur haft í för með sér meiri hættu á heilaáfalli en áður var talið [49]. Ávinningur af meðferð með blóðþynningu hefur ekki verið kannaður í klínískum rannsóknum en þar sem margir þessarra sjúklinga fá gáttatif er ekki óhugsandi að nota ætti sömu aðferðir við að minnka líkur á heilaáfalli hjá báðum hópunum [11].

Skömmtun og eftirlit við blóðþynningu hjá sjúklingum með gáttatif

Skammtur, eftirfylgni, afturkræfni og frábendingar blóðþynnandi lyfja

A

Warfarín

Skammtur: Oftast 1-15 mg/dag til að viðhalda INR innan viðmiðunarmarka

(viðmiðunarmörk 2,0-3.0).

Byrjunarskammtar lægri hjá eldra fólk og fólki með skerta lifrarstarfsemi. Hjá sjúklingum með gervilokur eða sögu um endurtekna blóðtappa er miðað við hærri INR viðmiðunarmörk oftast 2,5-3,5.

INR mælingar eru ráðlagðar á 4-6 vikna fresti ef blóðþynningarmeðferðin er vel innstillt, en oftar ef einhver breyting verður á (sjúkdóms)ástandi sjúklings eða ef breyting hefur verið gerð á skammti blóðþynningarlyfs hans eða ef öðrum lyfjum sjúklings hefur verið breytt. Læknir sem hefur blóðþynningarmeðferðina ábyrgist að sjá um að sjúklingur fái fræðslu um eðli meðferðarinnar og hugsanlega fylgikvilla. Allir sjúklingar ættu að fá bækling eða fræðsluefni í hendur.

Læknar sem meðhöndla sjúklinga með warfaríni verða að hafa greiðan aðgang að viðurkenndri rannsóknarstofu sem sér um mælingar, túlkar niðurstöður mælinga, fylgist með meðferðarlengd og skipuleggur næstu mælingu. Þessum upplýsingum kemur rannsóknarstofan á öruggan máta til sjúklinga og lækna þeirra sem stunda þá. Þróunin virðist vera sú að stjórnun blóðþynningarmeðferðar er á vegum rannsóknastofa sem hafa á að skipa læknum/sérhæfðu heilbrigðisstarfsfólki sem sjá um meðferðina. Með þessu móti telja margir að unnt sé að fækka fylgikvillum.

Skurðlæknar, tannlæknar og aðrir læknar sem hyggja á (invasive) aðgerðir sem geta valdið blæðingum hjá sjúklingum á warfarín-meðferð ættu að leita ráða varðandi blóðþynningarmeðferðina hjá sérfræðingi í blóðfræði.[12]

Meðferð sjúklinga sem hafa of há INR gildi en eru ekki blæðandi

Í stórum dráttum má segja að þrjár leiðir séu mögulegar til að snúa við of háu INR gildi. Ekki er hægt að gefa neinar tæmandi leiðbeiningar um þetta efni heldur er alltaf nauðsynlegt að meta ástandið í hverju tilfelli fyrir sig. Þar kemur til álita hve mikil hætta er í því fólgin að stöðva blóðþynninguna og hve mikil hættan á blæðingu er hjá þessum ákveðna sjúklingi.

Leiðirnar eru:

· Draga úr warfarín-skammti og koma á nýju jafnvægi

· Stöðva warfarín-gjöf í 1-3 daga og hefja svo aftur með lægri skammti

· Gefa K-vítamín og stöðva warfarín

Meðferð sjúklinga með of há INR gildi

Klínískt ástand	Meðferðar leiðbeiningar
INR > markgildi meðferðar en < 5. Ekki merki um blæðingu.	Minnkið skammtinn, eða sleppið næsta skammti og hefjið meðferð að nýju með lægri skammti þegar INR er innan meðferðar markgilda. Ef INR er einungis aðeins yfir meðferðar markgildum er ekki endilega nauðsynlegt að minnka skammtinn
INR > 5,0 en < 9,0, en ekki merki um blæðingu.	Sleppið næsta eða næstu tveimur skömmtum, mælið INR oftar, hefjið aftur meðferð með lægri skammti þegar INR er innan meðferðar markgilda. Annar valmöguleiki er að sleppa næsta skammti og gefa K-vítamín (2–4 mg um munn), þetta á sérstaklega við ef sjúklingur hefur aukna hættu á blæðingum Hjá sjúklingum sem eru á leið í bráðaskurðagerð og þarf að lækka INR gildið hratt: Gefið K-vítamín (2–4 mg um munn), ef INR er enn hátt að 24 klst liðnum gefið þá annan skammt af K-vítamíni (2–4 mg um munn) (allt grade 2C ef borið saman við enga meðferð)
INR > 9,0 (og undir 20), en ekki nein merki um blæðingu	Sleppið warfaríni, gefið K-vítamín (3–5 mg um munn). Fylgið INR mælingum vel eftir. Ef INR hefur ekki lækkað verulega innan 24–48 klst. þá mælið það enn oftar og gefið annan skammt af K-vítamíni ef það er nauðsynlegt. Hefjið meðferð að nýju með lægri skammti þegar INR er innan meðferðar markgilda. (bæði grade 2C samanborið við enga meðferð)

Meðferð sjúklinga sem eru á blóðþynningu og eru blæðandi

Hér má fara sömu leiðir og þegar INR gildi eru of há en þó með öðrum áherslum. Hér skiptir miklu máli hversu alvarleg blæðingin er, hvort hún sé lífshættuleg að magni eða að staðsetningu. Hættulegasta staðsetning blæðingar er í heila og einnig verður að líta á alla alvarlegri höfuðáverka hjá sjúklingum á blóðþynningu sem yfirvofandi hættuástand. Hér skiptir INR gildi einnig miklu máli [50].

Alvarleg eða lífshættuleg blæðing Því hærra sem INR er því kröftugri viðbrögð.

Hættið warfarín-gjöf, gefið vítamín-K (10 mg gefin hægt í æð) og gefið próthrombín komplex þykkni (hreinn faktor II, VII, IX og X) 40-60 ein/kg, oftast um 3000 einingar (endurtaka eftir 8-12 klst ef INR er ennþá hátt), allt eftir því um hversu mikið bráðaástand er að ræða. Eða gefið 3-6 einingar af fersku frosnu plasma (FFP), endurtaka FFP-gjöf eftir 12-15 tíma ef INR er ennþá hátt. K-vítamíngjafir má endurtaka á 12 klst. fresti (grade 2C) Athugið að það tekur styttri tíma að upphefja blóðþynningu með próthrombín komplex þykkni og notist því í hyperacut blæðingum (intracranial blæðingum)

C

Hugsanlegar leiðir til að minnka hættuna á blæðingum við skurðaðgerð eða rannsókn sem felur í sér aukna blæðingarhættu hjá sjúklingi með gáttatif

Óhætt er að stöðva warfarín með 3-4 daga fyrirvara hjá velflestum Ekki er þörf á að setja sjúklinga á heparín til að brúa þetta bil en hefja skal warfarín meðferð um leið og það er talið óhætt eftir aðgerð. Undantekningar á þessu eru sjúklingar með gáttatif sem fengið hafa heilablóðfall eða endurtekin skammvinn heilaáföll (TIA). Hjá þeim skal stefna að því að hefja heparín meðferð um leið og INR gildi fer niður fyrir 2.0 og einungis stöðva heparín gjöf að morgni aðgerðardags. Blóðþynning með heparíni er svo hafin um leið og það er talið óhætt eftir aðgerð. Hérlendis hafa smáheparín nær algerlega komið í stað heparín dreypismeðfeðrar.

·

B

Ef sjúklingur er með hátt INR gildi (>8,0) eða aðra áhættuþætti fyrir blæðingu, ætti að íhuga gjöf á K-vítamíni (0,5 mg í æð eða 5 mg um munn).

·

B

Ef sjúklingur er með blæðingu (ekki alvarlega) en hátt INR gildi ætti að hætta warfarín-gjöf í 1-2 daga og gefa K-vítamín (0,5 mg-2 mg í æð eða 5-10 mg um munn).

·

B

Ef sjúklingur er með lífshættulega blæðingu ætti að gefa 50 a.e./kg líkamsþunga af faktor IX þykkni; þessi meðferð er mun áhrifaríkari en plasmagjöf.

· Ef faktor VII þykkni er til staðar ætti einnig að gefa það í svipuðum skömmtum. Að auki ætti að gefa K-vítamín (5 mg í æð í endurteknum skömmtum).

Fylgikvillar?

C

Algengasta orsök blæðinga hjá sjúklingum á warfarín-meðferð sem annað hvort leiðir til dauða eða sem veldur varanlegum skaða eru heilablæðingar og blæðingar í mænugöngum. Hver sá sjúklingur sem hefur fengið höfuðáverka, höfuðverk (nýlega, alvarlegan), rugl, skerta meðvitund eða staðbundin taugaeinkenni ætti strax að rannsakast með tölvusneiðmynd á til að staðfesta blæðingu sé hún orsökin, í kjölfarið á að hætta warfarín-meðferð samkvæmt leiðbeiningum þar um.

Acetylsalicylsýra

Skammtur: 75-300 mg á dag eru jafnvirk og hærri skammtar.

Óþol frá meltingarvegi má minnka með því að gefa lægsta virka skammt eða 75 mg/dag,

Frábendingar og varúðarráðstafanir við gjöf blóðþynningarlyfja (þetta eru sjaldan algjörar frábendingar og verður að meta hjá hverjum og einum)

· Miklar blæðingar sem ekki næst stjórn á.

• Sjúkdómsástand sem getur orsakað miklar blæðingar

t.d. blóðflögufæð, dreyrasýki (haemophilia), lifrarbilun, nýrnabilun

• Óviðráðanlegur háþrýstingur

t.d. systoliskur þrýstingur >200 mm Hg eða diastoliskur þrýstingur >120 mm Hg.

• Hætta á blæðingum frá ákveðnum stöðum

t.d. virkt maga-/þarmasár, æðahnútar í vélinda (oesophageal varices), slagæðagúlpar(aneurysm), vaxandi sjónkvilli (proleiferative retinopathy), nýlega tekið sýni frá sjúklingi,

Nýlegur höfuðáverki eða skurðaðgerð á höfði, augntótt (orbit) eða mænu.

Nýlegt heilaáfall (stroke)

Staðfest heila-eða mænublæðing

Deyfingar í mænugöng eða epidural rými

· Það sem sérstaklega á við warfarín er:

Þungun

Arfhreinn (homozygous) prótein C skortur, (hætta á húðdrepi)

Saga um húðdrep vegna warfarín gjafar

Sjúklingur er ósammvinnuþýður eða óáreiðanlegur (langtíma meðferð).

Milliverkanir (sett inn sem tengill á þessa töflu á titilsíðu)

Tillögur að texta í inngangi fyrir milliverkanir

Milliverkanir við önnur lyf

Áhrif wafaríns geta breyst vegna fjölda milliverkana. Það getur verið vegna fæðu, áhrifa á frásog K-vítamíns eða warfaríns, áhrifa á lifur (mörg lyf auka eða minnka blóðþynningaráhrif warfaríns) og helmingunartíma blóðstorkuþátta. Tilfallandi veikindi, breytingar á annarri lyfjameðferð, breytt fæða eða þarmavirkni getur allt haft áhrif á INR.

[12]

Ef gerð er lyfjabreyting sem varir skemur en 5 daga, þá er annað hvort engin breyting, minniháttar minnkun á warfarín skammti eða einum skammti af warfaríni sleppt svo framarlega að það sé vitað að nýja lyfið auki þynningaráhrif warfaríns (grade C level IV). Ef lyfjabreyting er gerð sem varir lengur en í 5 daga þá þarf að mæla INR eftir breytingu og breyta warfarín skömmtum, ef þarf, í samræmi við niðurstöður mælinga. Þegar nýju lyfi er ávísað skal jafnan leitast við að ávísa lyfjum sem ekki hafa milliverkun við warfarín.

	Eykur verkun warfaríns	Dregur úr verkun war-faríns
Hér kemur einhver setning um level og evidence	amíodarón anabólískir sterar acetýlsalicýlsýra cimetidín cíprófloxacín danazól dextróprópoxyfen dísúlfíram erýtrómýcin fenýtóín flúkónazól gemfíbrózíl infúenzubóluefni ísóníazíð (600 mg/dag) ítracónazól kínidín klaritrómýcín (klófíbrat) klóramfenikól klóral hýdrat lóvastatín mesna metýltestósterón metrónídazól míkónazól ómeprazól parasetamól píroxíkam (própafenom) própranólól simvastatín súlfametoxazól/trímetóprím tamoxifen testósterón tetracýklín	barbirúröt díkloxacillín karbamazepín klórdíazepoxíð kólestýramín (gríseófúlvín) prímídón rífampicín súkralfat fæði sem inniheldur mikið magn af K-vítamíni slöngufæði (sondumatur) mikið magn af avocado

Estrógen og getnaðarvarnartöflur geta haft breytileg áhrif á virkni warfaríns, þ.e. annaðhvort aukið hana eða minnkað.

Heimildir:

1. Önundarson, P., G. Þorgeirsson, E. Jónmundsson, N. Sigfússon and Þ. Harðarson, Chronic atrial fibrillation – epidemiologic features and 14 year follow up: A case control study. Eur Heart J, 1987. 8: p. 521-527.

2. Anonymous, Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation: II Echocardiographic features of patients at risk. Ann Intern Med, 1992. 116: p. 6-12.

3. Anonymous, Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med, 1994. 154 (13): p. 1449-57.

4. Elíasson, H.J., E.M. Valdemarsson and F. Jakobsson, Dánarhlutfall heilablóðfallssjúklinga á Sjúkrahúsi Reykjavíkur á árunum 1996 til 1997. Læknablaðið, 1999. 85: p. 517-25.

5. Valdemarsson, E.M., Orsakagreining heilablóðþurrðar á endurhæfinga-og taugadeild Borgarspítalans 1994 til 1998. Læknablaðið, 1998. 84: p. 921-927.

6. Stafford, R.S. and S.D. Singer, Recent national patterns of warfarin use in atrial fibrillation. Circulation, 1998. 97: p. 1231-1233.

7. Guðmundsdóttir, I., K.O. Helgason, E.L. Sigurðsson and D.O. Arnar, Notkun blóðþynningarlyfja hjá sjúklingum með gáttatif. Læknablaðið, 2000. 86 (fylgirit 38): p. 16.

8. Segal, J.B., R.L. McNamara, M.R. Miller, N. Kim, S.N. Goodman, N.R. Powe, et al., Prevention of thromboembolism in atrial fibrillation. A meta-analysis of trials of anticoagulants and antiplatelet drugs. J Gen Intern Med, 2000. 15 (1): p. 56-67.

9. Sigurðsson, E.L., J.S. Jónsson and G. Þorgeirsson, Hvernig er kólesteróllækkandi lyfjameðferð háttað meðal íslenskra kransæðasjúklinga? Læknablaðið, 1999. 85: p. 109-119.

10. Anonymous, Antithrombotic therapy. A national clinical guideline. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN publication, 1999. no. 36.

11. Albers, G.W., J.E. Dalen, A. Laupacis, W.J. Manning, P. Petersen and D.E. Singer, Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation. Chest, 2001. 119 (1): p. 194S-206S.

12. Hankey, G., Non-valvular atrial fibrillation and stroke prevention. Position statement of the National Blood Pressure Advisory Committee of the National Heart Foundation. Med J Aust, 2001. 174 (5): p. 234-239.

13. Anonymous, The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med, 1990. 323 (22): p. 1505-11.

14. Connolly, S.J., A. Laupacis, M. Gent, R.S. Roberts, J.A. Cairns and C. Joyner, Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study. J Am Coll Cardiol, 1991. 18 (2): p. 349-55.

15. Petersen, P., G. Boysen, J. Godtfredsen, E.D. Andersen and B. Andersen, Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet, 1989. 1 (8631): p. 175-9.

16. Anonymous, Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results. Circulation, 1991. 84 (2): p. 527-39.

17. Ezekowitz, M.D., S.L. Bridgers, K.E. James, N.H. Carliner, C.L. Colling, C.C. Gornick, et al., Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med, 1992. 327 (20): p. 1406-12.

18. Benavente, O., R. Hart, P. Koudstaal, A. Laupacis and R. McBride, Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks [Systematic Review]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2001: p. 1.

19. Hart, R.G., O. Benavente, R. McBride and L.A. Pearce, Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med, 1999. 131 (7): p. 492-501.

20. Anonymous, Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study. Lancet, 1994. 343 (8899): p. 687-91.

21. Hirsh, J., J.E. Dalen, D.R. Anderson, L. Poller, H. Bussey, J. Ansell, et al., Oral Anticoagulants: Mechanism of Action, Clinical Effectiveness, and Optimal Therapeutic Range. Chest, 2001. 119 (1): p. 8S-21S.

22. Hirsh, J., J.E. Dalen and G. Guyatt, The Sixth (2000) ACCP Guidelines for Antithrombotic Therapy for Prevention and Treatment of Thrombosis. Chest, 2001. 119 (1): p. 1S-2S.

23. Segal, J.B., R.L. McNamara, M.R. Miller, N.R. Powe, S.N. Goodman, K.A. Robinson, et al., Anticoagulants or antiplatelet therapy for non-rheumatic atrial fibrillation and flutter [Systematic Review]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2001: p. 1.

24. Koudstaal, P.J., Anticoagulants for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient ischemic attacks [Systematic Review]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2001: p. 1.

25. Anonymous, Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet, 1993. 342 (8882): p. 1255-62.

26. Albers, G.W., P. Amarenco, J.D. Easton, R.L. Sacco and P. Teal, Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke. Chest, 2001. 119 (1): p. 300S-320S.

27. Review: Antithrombotic agents prevent stroke in nonvalvular atrial fibrillation [Therapeutics]. ACP Journal Club, 2000. 132 (3): p. 86.

28. Benavente, O., R. Hart, P. Koudstaal, A. Laupacis and R. McBride, Antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks [Systematic Review]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2001: p. 1.

29. Anonymous, The efficacy of aspirin in patients with atrial fibrillation. Analysis of pooled data from 3 randomized trials. The Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med, 1997. 157 (11): p. 1237-40.

30. Posada, I.S. and V. Barriales, Alternate-day dosing of aspirin in atrial fibrillation. LASAF Pilot Study Group. Am Heart J, 1999. 138 (1 Pt 1): p. 137-43.

31. Koudstaal, P.J., Antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient ischemic attacks [Systematic Review]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2001: p. 1.

32. Gullov, A.L., B.G. Koefoed, P. Petersen, T.S. Pedersen, E.D. Andersen, J. Godtfredsen, et al., Fixed minidose warfarin and aspirin alone and in combination vs adjusted-dose warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation: Second Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, and Anticoagulation Study. Arch Intern Med, 1998. 158 (14): p. 1513-21.

33. Hellemons, B.S., M. Langenberg, J. Lodder, F. Vermeer, H.J. Schouten, T. Lemmens, et al., Primary prevention of arterial thromboembolism in non-rheumatic atrial fibrillation in primary care: randomised controlled trial comparing two intensities of coumarin with aspirin. BMJ, 1999. 319 (7215): p. 958-64.

34. Morocutti, C., G. Amabile, F. Fattapposta, A. Nicolosi, S. Matteoli, M. Trappolini, et al., Indobufen versus warfarin in the secondary prevention of major vascular events in nonrheumatic atrial fibrillation. SIFA (Studio Italiano Fibrillazione Atriale) Investigators. Stroke, 1997. 28 (5): p. 1015-21.

35. Anonymous, Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III randomised clinical trial. Lancet, 1996. 348 (9028): p. 633-8.

36. Gullov, A.L., B.G. Koefoed and P. Petersen, Bleeding during warfarin and aspirin therapy in patients with atrial fibrillation: the AFASAK 2 study. Atrial Fibrillation Aspirin and Anticoagulation. Arch Intern Med, 1999. 159 (12): p. 1322-8.

37. Koudstaal, P.J., Anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient ischemic attacks [Systematic Review]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2001: p. 1.

38. Anand, S. and S. Yusuf, Oral anticoagulant therapy in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. JAMA, 1999. 282 (21): p. 2058-67.

39. Anonymous, Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council's General Practice Research Framework. Lancet., 1998. 351 (9098): p. 233-241.

40. Center for Reviews and Dissemination Reviewers, The efficacy and safety of combination warfarin and ASA therapy: a systematic review of the literature and update of guidelines. Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness, 2001. 1: p. 1.

41. Morley, J., R. Marinchak, S.J. Rials and P. Kowey, Atrial fibrillation, anticoagulation, and stroke. Am J Cardiol, 1996. 77 (3): p. 38A-44A.

42. Anonymous, Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation: I. Clinical features of patients at risk. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Ann Intern Med, 1992. 116 (1): p. 1-5.

43. Anonymous, Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation: II. Echocardiographic features of patients at risk. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Ann Intern Med, 1992. 116 (1): p. 6-12.

44. Anonymous, Patients with nonvalvular atrial fibrillation at low risk of stroke during treatment with aspirin: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III Study. The SPAF III Writing Committee for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. JAMA, 1998. 279 (16): p. 1273-7.

45. Ezekowitz, M.D. and J.A. Levine, Preventing stroke in patients with atrial fibrillation. JAMA, 1999. 281(19): p. 1830-5.

46. Hart, R.G., L.A. Pearce, R. McBride, R.M. Rothbart and R.W. Asinger, Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I-III clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators. Stroke, 1999. 30(6): p. 1223-9.

47. Hart, R.G., L.A. Pearce, R.M. Rothbart, J.H. McAnulty, R.W. Asinger and J.L. Halperin, Stroke with intermittent atrial fibrillation: incidence and predictors during aspirin therapy. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. J Am Coll Cardiol, 2000. 35 (1): p. 183-7.

48. Gage, B.F. and e. al, Validation of clinical classification schemes for predicting stroke. Results from the national registry of atrial fibrillation. JAMA, 2001. 285: p. 2864-2870.

49. Seidl, K., Risk of thromboembolic events in patients with atrial flutter. Am J Cardiol, 1998. 82: p. 580-583.

50. Makris, M.G., M.Phillips, W.S., Emergency Oral Anticoagulant reversal: The relative efficacy of infusion of fresh frozen plasma and clotting factor concentrate on correction of the coagulopathy. Thromb Hemost, 1997. 77 (3): p. 477-80.