Klķnķskar leišbeiningar um blóšžynningu og blóšflöguhemjandi mešferš einstaklinga meš gįttatif įn lokusjśkdóms.

 

Inngangur

Gįttatif er algeng takttruflun ķ hjarta og er tališ aš yfir 5% žeirra sem komnir eru yfir 65 įra aldur og 10% žeirra sem eru eldri en 75 įra hafi einhvern tķma fengiš gįttatif. Nżgengi og algengi gįttatifs fer vaxandi og er spįš aš tilfellum gįttatifs eigi eftir aš fjölga verulega į nęstu įratugum, sér ķ lagi hjį žeim sem eldri eru. Hjį yngra fólki er gįttatif hins vegar sjaldgęfara. Ķ śrtaki Hjartaverndar reyndist 0.28% af rśmlega 9000 einstaklingum į aldrinum 32-64 įra hafa langvinnt gįttatif sem undirstrikar aš žetta er fyrst og fremst sjśkdómur žeirra eldri [1].

 

Hjį sjśklingum meš gįttatif tapast samdrįttur ķ gįttum og getur žaš leitt til blóšsega ķ hjarta, sér ķ lagi ķ eyra vinstri gįttar. Žetta eykur įhęttuna į segareki til heila og heilablóšfalli sem er alvarlegasti fylgikvilli gįttatifs. Heilablóšfall stafar żmist af blóšžurrš sem er orsök um 4/5 allra heilablóšfalla eša blęšingu sem er sjaldgęfara.

 

Żmsir žęttir auka hęttu į segareki [2, 3]. Įhęttužęttirnir hafa mismunandi vęgi og veršur nįnar vikiš aš žvķ ķ kaflanum um įhęttumat.

 

Nżleg ķslensk rannsókn sżndi aš um 16% sjśklinga meš heilaįfall hafši gįttaflökt eša sögu um um slķkt [4, 5] en erlendar rannsóknir hafa sżnt aš allt aš žrišjungur žeirra sem fį blóšžurrš ķ heila hafa sögu um gįttatif. Į undanförnum įrum hafa fjölmargar rannsóknir sżnt aš blóšžynningarmešferš meš warfarķni, žar sem stefnt er aš INR (International Normalized Ratio) milli 2.0 og 3.0, dregur verulega śr hęttunni į segareki [3]. Žannig minnkar hętta į heilablóšfalli um allt aš 68% viš notkun warfarķns. Aspirķn mešferš er ekki jafngóš og warfarķn en žó betri en lyfleysa og minnkar hęttu į heilablóšfalli um nįlęgt 20% [3].

 

Žrįtt fyrir aš sżnt hafi veriš fram į gagnsemi blóšžynningar til aš fyrirbyggja heilaįföll hjį fólki meš gįttatif er žessari mešferš ekki beitt sem skyldi [6]. Hérlendis er ašeins rśmlega helmingur žeirra sem hafa gįttatif og įhęttužįtt fyrir segareki į warfarķn-mešferš [7]  Sumar erlendar rannsóknir sżna aš einungis um žrišjungur einstaklinga meš gįttatif fį blóšžynningu [8].

 

Žetta er įžekkt notkun blóšfitulękkandi lyfja hjį sjśklingum meš hękkašar blóšfitur og kransęšasjśkdóm [9].

  

Mögulegar skżringar į slęlegri notkun blóšžynningarlyfja eru margar, m.a. tregša til aš nota warfarķn hjį eldra fólki og erfišleikar viš aš fylgja sjśklingum į blóšžynningarmešferš eftir. Einnig er hugsanlegt aš įvinningur af blóšžynningarmešferš hjį sjśklingum meš gįttatif hafi ekki veriš nęgilega vel kynntur fyrir lęknum. Žį getur mat sjśklings į kostum og göllum blóšžynningarmešferšar veriš annaš en lękna og sjśklingar hafnaš įhrifarķkri mešferš telji žeir ókosti of marga.

 

Meš hlišsjón af žessu hefur vinnuhópur į vegum Landlęknisembęttisins sett saman leišbeiningar um notkun blóšžynningarlyfja hjį sjśklingum meš gįttatif. Auk hefšbundinnar heimildavinnu var aš miklu leyti stušst viš žrjįr nżlegar leišbeiningar (“evidence based”) um žetta efni[10] [11] [12].

 

Leišbeiningarnar styšjast viš kerfi sem tengir einstaka rįšleggingar žeim vķsindalegu upplżsingum sem aš baki liggja (“evidence grading”). Žótt kerfin sem notuš eru til aš tengja einstaka rįšleggingar viš magn og gęši žeirra rannsókna sem aš baki liggja séu mismunandi byggja žau öll į sömu forsendum. Viš höfum įkvešiš aš nota kerfi frį Scottish Intercollegiate Guideline Network (SIGN) žegar rįšleggingar eru stigašar į žennan hįtt. Nįnari upplżsingar um žetta er aš finna į heimasķšu landlęknis undir heitinu ,,vinnulag viš gerš klķnķskra leišbeininga.” Rétt er aš taka fram aš hér eru į ferš leišbeiningar fremur en reglur og alltaf veršur aš meta ašstęšur sérstaklega ķ hverju tilfelli.

 

Virkni mešferšar og fylgikvillar

 

I:         Warfarķn boriš saman viš lyfleysu eša enga mešferš

a)         Ekki saga um heilaįfall (heilablóšfall eša skammvinna blóšžurrš til heila (TIA)

 

Fimm stórar tvķblindar rannsóknir [13-17]hafa boriš saman warfarķn og lyfleysu ķ žessum sjśklingahópi.  Rannsóknirnar tóku ekki eingöngu til frumforvarna žvķ um 6% sjśklinga höfšu sögu um heilaįfall en leišrétt er fyrir žvķ ķ nżlegu Cochrane yfirliti [18]. Ķ einni rannsókninni var ekki gefin lyfleysa heldur fékk višmišunarhópurinn aš nota aspirķn aš eigin vali, sem 45% žįttakenda žįšu [13].

 

Til aš minnka hęttu į heilablóšfalli viršist bestur įrangur nįst meš žvķ aš halda INR milli 2 og 3 en žó er ekki śtilokaš aš nį góšum įrangri meš minni žynningu. Ein rannsókn sżndi mikinn įrangur en višmiš žar var INR 1,5 –2,7 sem er nokkuš lęgra en ķ öšrum rannsóknum [13]. Kröftugri blóšžynning (INR 2-4,5) eykur verulega blęšingarhęttu [11, 12, 19-22].

 

Įvinningur

Bein įrleg įhętta blóšžurršarheilaįfalla minnkaši um 2,6%, eša śr um 4% ķ 1,4%.  Fjöldi sem žarf aš mešhöndla er 38 (1/0,026).  Žetta žżšir aš meš mešhöndlun 1000 einstaklinga mį forša 26 frį blóšžurršarheilablóšfalli į hverju įri. Žegar litiš var į öll heilaįföll var svipaš upp į teningnum, ž.e. fyrir hverja 1000 mešhöndlaša mįtti įrlega forša 25 til 30 einstaklingum frį heilaįfalli į kostnaš žess aš 6 einstaklingar af hverjum 1000 į blóšžynningu fį alvarlega blęšingu [10, 18, 22, 23]. Ķ samantekt į rannsóknunum fimm fannst einnig marktęk minnkun įhęttu fyrir heilaįföllum sem ollu fötlun eša dauša (<30 daga). Žannig mįtti forša um 12 einstaklingum frį slķkum örlögum fyrir hverja 1000 sem mešhöndlašir eru ķ 1 įr[18].

 

Ķ heild minnkar įhętta  allra heilablóšfalla um 68% (95% öryggismörk, 50-79%) samkvęmt einni śttekt en 70% (95% öryggismörk, 52 til 82%) samkvęmt annarri [23].

Bein įrleg įhętta  allra heilablóšfalla minnkaši śr 4,4-4,5% ķ 1,4% eša um 3,0-3,1%.  Fjöldi sem žarf aš mešhöndla til aš forša einum er 32-33. Žannig sést aš meš žvķ aš mešhöndla 1000 einstaklinga mį forša um 30 einstaklingum frį heilablóšfalli į įri. 

 

Fylgikvillar mešferšar eins og meiri hįttar blęšingar eša heilablęšingar jukust um 0,4% į įri eša śr 1,1% ķ 1,5% samkvęmt einni śttekt en um 0,6% į įri samkvęmt nżjasta kerfisbundna yfirlitinu. Ekki var tölfręšilega marktęk aukning įhęttu fyrir heilablęšingu eša śr 0,1% ķ 0,3% (2 per 1000 mešferšarįr). Žannig mį bśast viš aukalega sex alvarlegum blęšingum (žar af tveimur heilablęšingum) įrlega hjį einstaklingum sem fį blóšžynningu ķ samanburši viš žį sem fį lyfleysu eša enga mešferš [3, 18, 23] [10, 11].

 

Įvinningurinn er augljós, en samt veršur aš hafa ķ huga aš ķ öllum žessum rannsóknum voru valdir einstaklingar og eftirlit mjög gott. Žannig gęti įvinningur oršiš minni ķ daglegri vinnu. Į hinn bóginn veršur einnig aš taka tillit til žess aš lķklega eru mestu mögulegu įhrif blóšžynningar vanmetin žvķ ķ rannsóknunum var stór hluti žeirra sem fengu heilaįfall og voru ķ mešferšarhópi ekki į virkri mešferš žegar heilablóšfall varš eša žeir fengu of litla mešferš. Blóšžynning lękkaši heildardįnartķšni um rśmlega 30% og minnkaši hęttu į samsettum endapunktum (heilaįfall, blóšrek til annarra lķkamshluta og dauša) um 48% (95% CI,34 til 64%)[3] [23]

           

b) Nokkrar kerfisbundnar yfirlitsrannsóknir į sjśklingum meš sögu um fyrra heilablóšfall eša TIA sżna aš hętta į heilaįfalli minnkar um tvo žrišju viš blóšžynnningu eša śr 12% ķ 4% hęttu į hverju įri. Hér er įvinningurinn mun meiri žar sem bein įhętta minnkar um 8% og sį fjöldi einstaklinga sem žarf aš mešhöndla til aš forša einu heilaįfalli er ekki nema 12-13 (95% CI 43 til 80% RR og NNT žvķ 19,4 til 10,4).  Fyrir hverja 1000 sjśklinga sem mešhöndlašir eru mį forša 79 (52-96) frį heilaįfalli. Hér er mišaš viš bestu ašstęšur viš val og eftirlit sjśklinga sem ekki hafa frįbendingar fyrir blóšžynningu. Heildardįnartķšni lękkaši ekki marktękt ķ EAFT rannókninni [3, 17, 19, 24-27].

 

Enn er ósvaraš žeirri spurningu hverjir séu kostir og gallar žess aš byrja snemma mešferš meš blóšžynningu eša blóšflöguhemjandi lyfjum viš heilaįfall. Stór rannsókn (the International Stroke Trial) į um 20.000 sjśklingum er hafin og mun leitast viš aš svara žeirri spurningu.

 

II:  Aspirķn boriš saman viš lyfleysu 

a) Hjį einstaklingum sem ekki hafa fyrri sögu um heilaįfall eša TIA minnkar aspirķn hlutfallslega įhęttu į heilaįfalli um nįlęgt 20% en beina įhęttu um 1-1,5% į įri. Fjöldi sem mešhöndla žarf (number needed to treat, NNT) er 67-100 sem žżšir aš fyrir hverja 1000 mešhöndlaša einstaklinga mį forša 10-15 frį heilaįfalli [3, 10-12, 15, 16, 19, 22, 28, 29].

 

Nišurstaša nżrrar samantekrargreiningar (meta-analysu) [23] žar sem bornir eru saman aspirķn-hópar (992 einstaklingar) viš lyfleysu (995 einstaklingar) śr žremur rannsóknum [15, 16, 30] sżnir žó ekki óyggjandi meiri virkni aspirķns en lyfleysu hjį žessum einstaklingum (OR 0,68 og 95% öryggismörk 0,29-1,57). Samkvęmt žessu er hugsanlegt aš forša megi um 16-17 einstaklingum af hverjum 1000 sem fį aspirķn frį heilaįfalli, įn aukningar meirihįttar blęšinga.

 

b) Hjį sjśklingum meš fyrri sögu um heilaįfall eša TIA mį minnka hlutfallslega įhęttu fyrir heilablóšfalli um allt aš 20% (eša beina įhęttu um 2-2,5%)  į įri hjį žeim sem nota aspirķn ķ samanburši viš lyfleysu. NNT er 40 til 50. Hér er virkni aspirķns tölfręšilega marktękt minni en virkni blóšžynningar. Ekki var marktęk aukning į alvarlegum blęšingum viš notkun aspirķns [11, 19, 23, 25, 31].

 

 

III:  Warfarķn boriš saman viš aspirķn eša skyld lyf

a) Hjį einstaklingum įn fyrri sögu um heilaįfall eša TIA er hętta į öllum heilaįföllum helmingi minni hjį žeim sem fį blóšžynningu meš warfarķni boriš saman viš žį sem fį aspirķn samkvęmt einni śttekt [11] en  munurinn er heldur minni (35% minnkun) samkvęmt nżlegu kerfisbundnu yfirliti [23]. Žar lįgu til grundvallar fjórar rannsóknir [15, 20, 32, 33]. Ekki fannst munur į heildardįnartķšni ķ nišurstöšum žriggja rannsókna sem bįru saman aspirķn og warfarķn og einnar rannsóknar sem bar saman indobśfen og warfarķn [23, 32-34].

 

Nżleg meta-analysa [19] į fimm rannsóknum  [15, 25, 32, 33, 35, 36] sżndi 36% (95% CI, 14-52%) minnkun hlutfallslegrar įhęttu į heilaįfalli viš blóšžynningu ķ samanburši viš aspirķn, en žegar eingöngu var litiš į blóšžurršarheilaįföll var minnkun įhęttu meiri eša 46% (95% CI, 27-60%). Munurinn skżrist aš miklu leyti af fleiri heilablęšingum sem uršu ķ blóšžynningarhópnum ķ SPAF-2 [20] en hafa ber ķ huga aš žar var stefnt aš óvenju kröftugri blóšžynningu (INR 2 til 4,5).

 

b) Hjį sjśklingum meš sögu um heilaįfall eša TIA er hętta į heilaįfalli helmingi minni hjį žeim sem fį blóšžynningu boriš saman viš žį sem fį aspirķn [10, 12, 22, 25, 37].

Blóšžynning minnkar lķkur į endurteknu heilaįfalli um 62% en aspirķn um allt aš 20% [11, 19, 23, 25, 31]. Žannig viršist blóšžynning vera mun virkari en aspirķn. Sama mį segja um indobufen samkvęmt einni rannsókn [34].

 

IV: Warfarķn ķ hefšbundnum skömmtum boriš saman viš warfarķn ķ lįgum skömmtum meš eša įn aspirķns 

 

Notkun lįgskammta-warfarķns (skilgreina lįgskammta) hefur lķtil įhrif til aš minnka hęttu į heilaįfalli, hvort heldur žaš er notaš eitt sér eša meš aspirķni [23]. Hefšbundin blóšžynning hefur veriš borin saman viš lįgskammta-blóšžynningu įsamt aspirķni ķ tveimur rannsóknum [32, 35]. Ķ ljós kom mikil minnkun įhęttu fyrir heilaįfalli ķ hópnum sem fékk hefšbundna blóšžynningu (OR 0,35 og 95% öryggismörk 0,21-0,59) en um leiš lķtil ómarktęk aukning į meirihįttar blęšingu en engin įhrif į heildardįnartķšni [23].

 

V: Aspirķn boriš saman viš lįgskammta-warfarķn

Ķ einni rannsókn var ekki marktękur munur į tķšni heilaįfalla, heildardįnartķšni eša meirihįttar blęšingum milli hópanna [23, 33]

 

VI: Warfarķn įsamt aspirķni

Žar sem margir žeirra sem hafa gįttatif hafa żmist žekktan kransęšasjśkdóm eša įhęttužętti kransęšasjśkdóms vaknar gjarnan spurning um hvort žessir sjśklingar skuli jafnframt vera į aspirķni. Warfarķn viršist eitt og sér vera öflugt til aš fyrirbyggja kransęšastķflu [38, 39]. Žaš hefur ekki veriš sżnt fram į aukna gagnsemi af žvķ aš nota aspirķn og warfarķn saman, en blęšingarhętta er aukin [32, 35, 40]. Meš hlišsjón af žessu ętti žaš aš vera regla aš nota žessi lyf ekki saman, en hugleiša mętti slķkt svo sem ef sjśklingur hefur hvikula hjartaöng eša fęr kransęšastķflu (acute coronary syndrome) į warfarķn-mešferš eša ef sjśklingur:

 

1.      Er ķ mikilli hęttu į blóšsegamyndun en lķtilli blęšingarhęttu.

2.      Hefur fengiš blóšsega žrįtt fyrir blóšžynningu

 

VII: Smįheparķn (low molecular weight heparin LMWH) boriš saman viš lyfleysu

Ein rannsókn sżndi minni lķkur į heilaįfalli viš smįheparķn (OR 0,34 og 95% öryggismörk 0-1,62) en ekki var um marktękan mun aš ręša [23]. 

Annars hefur žetta ekki veriš vel rannsakakaš.

 

Įhęttužęttir, vęgi, styrkur einstakra og samspil žeirra

Lęknar eru hvattir til aš gera formlegt įhęttumat m.t.t. hęttu į blóšžurršarheilaįfalli hjį öllum einstaklingum meš gįttatif.

Markmiš žess er aš aušvelda lękni og sjśklingi aš taka įkvöršun um mešferš en hjį žvķ veršur ekki komist aš ķ sumum tilvikum er įvinningur mešferšar ekki ljós. Žetta į sérstaklega viš sjśklinga sem lenda ķ nokkurri įhęttu samkvęmt įhęttumati. Eins og į öšrum svišum lęknisfręši veršur aš taka tillit til ókosta mešferšar og gefa sjśklingi kost į aš eiga hlutdeild ķ įkvaršanatöku um eigin mešferš.[3, 11, 18, 35, 41-47]

Hafa ber ķ huga aš sumir įhęttužęttir eru ekki jafn mikilvęgir eša jafn vel sannašir og ašrir og rannsóknum ber ekki saman ķ öllum tilvikum (sbr *-merktir lišir hér fyrir nešan). 

 

Įhęttužęttir

·        Fyrri saga um blóšžurršarheilaįfall eša skammvinnt blóšžurršarkast (TIA) er sterkasti įhęttužįtturinn žar sem lķkur į endurteknu įfalli eru um 12% į įri. 

·        Ašrir įhęttužęttir:

ü        Vaxandi aldur eftir 65 og einkum 75 įra aldur

ü      Klķnķsk hjartabilun eša nokkur eša verulega skert starfsemi vinstri slegils samkvęmt ómskošun

ü        Saga um hįžrżsting

ü        Kölkun ķ mķtral loku viš ómskošun

ü        Sykursżki

Slagbilsžrżstingur >160 mmHg*

Konur eldri en 75 įra*

Śtęšasjśkdómur*

Aukinn žéttleiki (ómreykur (spontaneous echo contrast)), blóšsegi ķ vinstri gįtt eša stękkun (>5,5cm) vinstri gįttar samkvęmt ómskošun*

Kransęšasjśkdómur (saga um kransęšastķflu eša hjartaöng)*

 

Żmsar įhęttuflokkanir hafa veriš geršar til aš aušvelda lęknum og sjśklingum aš nį sameiginlegri nišurstöšu um hugsanlegan įvinning af mešferš. Ķ flestum tilvikum er įhęttu skipt ķ žrjś stig en stundum eru fjögur stig notuš. Viš rįšleggjum notkun 4-stiga kerfis, žar sem sjśklingum ķ mestri hęttu er skipt ķ tvo flokka, annars vegar mjög mikla įhęttu (>8%/įr og ķ flestum tilvikum um 12%/įr), hins vegar mikla įhęttu (5-8%/įr).

Ekki hafa veriš taldir upp allir žęttir sem komiš hafa fram ķ rannsóknum aš eru hugsanlega tengdir aukinni eša minnkašri įhęttu į heilaįfalli, heldur leitast viš aš draga fram žaš mikilvęgasta. Nżleg rannsókn į einstaklingum meš gįttatif sem śtskrifašir voru af sjśkrahśsum, sżndi aš einföld stigun į grundvelli įhęttužįtta (aldur, hjartabilun, hįžrżstingur, sykursżki og fyrri saga um heilaįfall) gaf góša raun viš įhęttumat [48].

 

Veruleg óvissa er um įhęttu einstaklinga 65-75 įra og karla į öllum aldri sem ekki hafa įhęttužįtt. Žessi hópur er įętlašur um 20% allra einstaklinga meš gįttatif.

 

Mjög mikilvęgt er aš greina į milli įhęttuflokka og fręša sjśkling um eigin įhęttu og mögulega kosti og ókosti (aukaverkanir og óhagręši) mešferšar. Žannig veršur aušveldara aš komast aš sameiginlegri įkvöršun um hvort og žį hvaša mešferš sé ęskileg. Alltaf veršur žó aš hafa ķ huga aš mat sem žetta er ónįkvęmt og skošanir sjśklinga mismunandi. Rannsóknir hafa sżnt aš hjįlpartęki viš įkvaršanatöku (upplżsingabęklingar ętlašir sjśklingum m.a.) geta veriš gagnleg. 

 

Įrleg hętta į heilaįfalli įn mešferšar, viš aspirķn eša blóšžynningu hjį sjśklingum meš gįttatif en ķ mismunandi mikilli įhęttu.

Įhęttuflokkur

Įn mešferšar

Aspirķn

Blóšžynning

NNT#

Mjög mikil įhętta

 Saga um heilaįfall eša TIA (12%/įr)

 65-75 įra meš hjartbilun og annan įhęttužįtt

>75 įra og meš hjartabilun

>8 til 12%

10%*

5%*

 u.ž.b. 20*

Mikil įhętta

>65 įra og meš įhęttužįtt

>5 til 8%

4-6%

2-3%

u.ž.b

42

Nokkur įhętta (moderate)

>65 įra og ekki meš ašra įhęttužętti

<65 įra og meš ašra įhęttužętti

3-5%

2-4%

1-2%

u.ž.b. 70

Lķtil įhętta

<65 įra og ekki meš įhęttužįtt

Um 1,2%

1%

Um 0,5%

u.ž.b. 140

 

# NNT (number needed to treat) stendur fyrir žann fjölda sem žarf aš mešhöndla meš blóšžynningu ķ staš aspirķns ķ 1 įr til aš forša einum frį įfalli.

*Reiknaš śt frį efri įhęttumörkum ž.e. 12%. 

 

Tķmabundiš gįttatif (PAF) hefur lengi veriš tengt minni hęttu į heilaįfalli en višvarandi gįttatif. Rannsóknir sem leišrétta fyrir öšrum įhęttužįttum gefa žó til kynna aš hlutfallsleg aukning įhęttu sé svipuš hvort sem gįttatif er langvinnt eša ekki [3, 47]. Sjśklingar žessir eru yfirleitt yngri og sjaldnar meš hjarta- eša ęšasjśkdóm en žeir sem hafa langvinnt gįttatif og žvķ meš mun minni beina įhęttu į heilaįfalli. Žannig er erfitt aš meta įvinning af mešferš hjį žessum einstaklingum [11].

 

Gįttaflökt getur haft ķ för meš sér meiri hęttu į heilaįfalli en įšur var tališ [49].  Įvinningur af mešferš meš blóšžynningu hefur ekki veriš kannašur ķ klķnķskum rannsóknum en žar sem margir žessarra sjśklinga fį gįttatif er ekki óhugsandi aš nota ętti sömu ašferšir viš aš minnka lķkur į heilaįfalli hjį bįšum hópunum [11]. 

 

Skömmtun og eftirlit viš blóšžynningu hjį sjśklingum meš gįttatif

Skammtur, eftirfylgni, afturkręfni og frįbendingar blóšžynnandi lyfja

A

 
Warfarķn

Skammtur: Oftast 1-15 mg/dag til aš višhalda INR innan višmišunarmarka

(višmišunarmörk 2,0-3.0).

Byrjunarskammtar lęgri hjį eldra fólk og fólki meš skerta lifrarstarfsemi. Hjį sjśklingum meš gervilokur eša sögu um endurtekna blóštappa er mišaš viš hęrri INR višmišunarmörk oftast 2,5-3,5.

 

INR męlingar eru rįšlagšar į 4-6 vikna fresti ef blóšžynningarmešferšin er vel innstillt, en oftar ef einhver breyting veršur į (sjśkdóms)įstandi sjśklings eša ef breyting hefur veriš gerš į skammti blóšžynningarlyfs hans eša ef öšrum lyfjum sjśklings hefur veriš breytt. Lęknir sem hefur blóšžynningarmešferšina įbyrgist aš sjį um aš sjśklingur fįi fręšslu um ešli mešferšarinnar og hugsanlega fylgikvilla. Allir sjśklingar ęttu aš fį bękling eša fręšsluefni ķ hendur.

Lęknar sem mešhöndla sjśklinga meš warfarķni verša aš hafa greišan ašgang aš višurkenndri rannsóknarstofu sem sér um męlingar, tślkar nišurstöšur męlinga, fylgist meš mešferšarlengd og skipuleggur nęstu męlingu. Žessum upplżsingum kemur rannsóknarstofan į öruggan mįta til sjśklinga og lękna žeirra sem stunda žį. Žróunin viršist vera sś aš stjórnun blóšžynningarmešferšar er į vegum rannsóknastofa sem hafa į aš skipa lęknum/sérhęfšu heilbrigšisstarfsfólki sem sjį um mešferšina. Meš žessu móti telja margir aš unnt sé aš fękka fylgikvillum. 

 

Skuršlęknar, tannlęknar og ašrir lęknar sem hyggja į (invasive) ašgeršir sem geta valdiš blęšingum hjį sjśklingum į warfarķn-mešferš ęttu aš leita rįša varšandi blóšžynningarmešferšina hjį sérfręšingi ķ blóšfręši.[12]

 

 

Mešferš sjśklinga sem hafa of hį INR gildi en eru ekki blęšandi

Ķ stórum drįttum mį segja aš žrjįr leišir séu mögulegar til aš snśa viš of hįu INR gildi.  Ekki er hęgt aš gefa neinar tęmandi leišbeiningar um žetta efni heldur er alltaf naušsynlegt aš meta įstandiš ķ hverju tilfelli fyrir sig. Žar kemur til įlita hve mikil hętta er ķ žvķ fólgin aš stöšva blóšžynninguna og hve mikil  hęttan į blęšingu er hjį žessum įkvešna sjśklingi. 

Leiširnar eru:

·        Draga śr warfarķn-skammti og koma į nżju jafnvęgi

·        Stöšva warfarķn-gjöf ķ 1-3 daga og hefja svo aftur meš lęgri skammti

·        Gefa K-vķtamķn og stöšva warfarķn

 

 

Mešferš sjśklinga meš of hį INR gildi

Klķnķskt įstand

Mešferšar leišbeiningar

INR > markgildi mešferšar en < 5.  Ekki merki um blęšingu.

Minnkiš skammtinn, eša sleppiš nęsta skammti og hefjiš mešferš aš nżju meš lęgri skammti žegar INR er innan mešferšar markgilda. Ef INR er einungis ašeins yfir mešferšar markgildum er ekki endilega naušsynlegt aš minnka skammtinn

INR > 5,0 en < 9,0, en ekki merki um blęšingu.

Sleppiš nęsta eša nęstu tveimur skömmtum, męliš INR oftar, hefjiš aftur mešferš meš lęgri skammti žegar INR er innan mešferšar markgilda.

 

Annar valmöguleiki er aš sleppa nęsta skammti og gefa K-vķtamķn  (2–4 mg um munn), žetta į sérstaklega viš ef sjśklingur hefur aukna hęttu į blęšingum

 

Hjį sjśklingum sem eru į leiš ķ brįšaskuršagerš og žarf aš lękka INR gildiš hratt: Gefiš K-vķtamķn (2–4 mg um munn), ef INR er enn hįtt aš 24 klst lišnum gefiš žį annan skammt af K-vķtamķni (2–4 mg um munn)

(allt grade 2C ef boriš saman viš enga mešferš)

 

INR > 9,0 (og undir 20), en ekki nein merki um blęšingu

Sleppiš warfarķni, gefiš K-vķtamķn (3–5 mg um munn). Fylgiš INR męlingum vel eftir. Ef INR hefur ekki lękkaš verulega innan 24–48 klst. žį męliš žaš enn oftar og gefiš annan skammt af K-vķtamķni ef žaš er naušsynlegt.

 

Hefjiš mešferš aš nżju meš lęgri skammti žegar INR er innan mešferšar markgilda.

 

(bęši grade 2C samanboriš viš enga mešferš)

 
Mešferš sjśklinga sem eru į blóšžynningu og eru blęšandi

Hér mį fara sömu leišir og žegar INR gildi eru of hį en žó meš öšrum įherslum. Hér skiptir miklu mįli hversu alvarleg blęšingin er, hvort hśn sé lķfshęttuleg aš magni eša aš stašsetningu. Hęttulegasta stašsetning blęšingar er ķ heila og einnig veršur aš lķta į alla alvarlegri höfušįverka hjį sjśklingum į blóšžynningu sem yfirvofandi hęttuįstand. Hér skiptir INR gildi einnig miklu mįli [50].

 

Alvarleg eša lķfshęttuleg blęšing

Žvķ hęrra sem INR er žvķ kröftugri višbrögš.

 

Hęttiš warfarķn-gjöf, gefiš vķtamķn-K (10 mg gefin hęgt ķ ęš) og gefiš próthrombķn komplex žykkni (hreinn faktor II, VII, IX og X) 40-60 ein/kg, oftast um 3000 einingar (endurtaka eftir 8-12 klst ef INR er ennžį hįtt), allt eftir žvķ um hversu mikiš brįšaįstand er aš ręša.  Eša gefiš 3-6 einingar af fersku frosnu plasma (FFP), endurtaka FFP-gjöf eftir 12-15 tķma ef INR er ennžį hįtt. K-vķtamķngjafir mį endurtaka į 12 klst. fresti (grade 2C)

Athugiš aš žaš tekur styttri tķma aš upphefja blóšžynningu meš próthrombķn komplex žykkni og notist žvķ ķ hyperacut blęšingum (intracranial blęšingum)

 

 

C

 
Hugsanlegar leišir til aš minnka hęttuna į blęšingum viš skuršašgerš eša rannsókn sem felur ķ sér aukna blęšingarhęttu hjį sjśklingi meš gįttatif

Óhętt er aš stöšva warfarķn meš 3-4 daga fyrirvara hjį velflestum  Ekki er žörf į aš setja sjśklinga į heparķn til aš brśa žetta bil en hefja skal warfarķn mešferš um leiš og žaš er tališ óhętt eftir ašgerš.  Undantekningar į žessu eru sjśklingar meš gįttatif sem fengiš hafa heilablóšfall eša endurtekin skammvinn heilaįföll (TIA). Hjį žeim skal stefna aš žvķ aš hefja heparķn mešferš um leiš og INR gildi fer nišur fyrir 2.0 og einungis stöšva heparķn gjöf aš morgni ašgeršardags. Blóšžynning meš heparķni er svo hafin um leiš og žaš er tališ óhętt eftir ašgerš. Hérlendis hafa smįheparķn nęr algerlega komiš ķ staš heparķn dreypismešfešrar.

 

·          

B

 
Ef sjśklingur er meš hįtt INR gildi (>8,0) eša ašra įhęttužętti fyrir blęšingu, ętti aš ķhuga gjöf į K-vķtamķni (0,5 mg ķ ęš eša 5 mg um munn).

·          

B

 
Ef sjśklingur er meš blęšingu (ekki alvarlega) en hįtt INR gildi ętti aš hętta warfarķn-gjöf ķ 1-2 daga og gefa K-vķtamķn (0,5 mg-2 mg ķ ęš eša 5-10 mg um munn).

·          

B

 
Ef sjśklingur er meš lķfshęttulega blęšingu ętti aš gefa 50 a.e./kg lķkamsžunga af faktor IX žykkni; žessi mešferš er mun įhrifarķkari en plasmagjöf.

·           Ef faktor VII žykkni er til stašar ętti einnig aš gefa žaš ķ svipušum skömmtum. Aš auki ętti aš gefa K-vķtamķn (5 mg ķ ęš ķ endurteknum skömmtum).

 

Fylgikvillar?

C

 
Algengasta orsök blęšinga hjį sjśklingum į warfarķn-mešferš sem annaš hvort leišir til dauša eša sem veldur varanlegum skaša eru heilablęšingar og blęšingar ķ męnugöngum. Hver sį sjśklingur sem hefur fengiš höfušįverka, höfušverk (nżlega, alvarlegan), rugl, skerta mešvitund eša stašbundin taugaeinkenni ętti strax aš rannsakast meš tölvusneišmynd į til aš stašfesta blęšingu sé hśn orsökin, ķ kjölfariš į aš hętta warfarķn-mešferš samkvęmt leišbeiningum žar um.

 

Acetylsalicylsżra

Skammtur: 75-300 mg į dag eru jafnvirk og hęrri skammtar.

Óžol frį meltingarvegi mį minnka meš žvķ aš gefa lęgsta virka skammt eša 75 mg/dag,

 

Frįbendingar og varśšarrįšstafanir viš gjöf blóšžynningarlyfja (žetta eru sjaldan algjörar frįbendingar og veršur aš meta hjį hverjum og einum)

·        Miklar blęšingar sem ekki nęst stjórn į.

                        t.d. blóšflögufęš, dreyrasżki (haemophilia), lifrarbilun, nżrnabilun

t.d. systoliskur žrżstingur >200 mm Hg eša diastoliskur žrżstingur >120 mm Hg.

t.d. virkt maga-/žarmasįr, ęšahnśtar ķ vélinda (oesophageal varices), slagęšagślpar(aneurysm), vaxandi sjónkvilli (proleiferative retinopathy), nżlega tekiš sżni frį sjśklingi,

Nżlegur höfušįverki eša skuršašgerš į höfši, augntótt (orbit) eša męnu.

Nżlegt heilaįfall (stroke)

Stašfest heila-eša męnublęšing

Deyfingar ķ męnugöng eša epidural rżmi

·        Žaš sem sérstaklega į viš warfarķn er:

Žungun

Arfhreinn (homozygous) prótein C skortur, (hętta į hśšdrepi)

Saga um hśšdrep vegna warfarķn gjafar

Sjśklingur er ósammvinnužżšur eša óįreišanlegur (langtķma mešferš).

 

Milliverkanir (sett inn sem tengill į žessa töflu į titilsķšu)

Tillögur aš texta ķ inngangi fyrir milliverkanir

 

Milliverkanir viš önnur lyf

Įhrif wafarķns geta breyst vegna fjölda milliverkana. Žaš getur veriš vegna fęšu, įhrifa į frįsog K-vķtamķns eša warfarķns, įhrifa į lifur (mörg lyf auka eša minnka blóšžynningarįhrif warfarķns) og helmingunartķma blóšstorkužįtta.  Tilfallandi veikindi, breytingar į annarri lyfjamešferš, breytt fęša eša žarmavirkni getur allt  haft įhrif į INR.

[12]

 

Ef gerš er lyfjabreyting sem varir skemur en 5 daga, žį er annaš hvort engin breyting, minnihįttar minnkun į warfarķn skammti eša einum skammti af warfarķni sleppt svo framarlega aš žaš sé vitaš aš nżja lyfiš auki žynningarįhrif warfarķns (grade C level IV). Ef lyfjabreyting er gerš sem varir lengur en ķ 5 daga žį žarf aš męla INR eftir breytingu og breyta warfarķn skömmtum, ef žarf, ķ samręmi viš nišurstöšur męlinga. Žegar nżju lyfi er įvķsaš skal jafnan leitast viš aš įvķsa lyfjum sem ekki hafa milliverkun viš warfarķn.

 

 

 

 

Eykur verkun warfarķns

Dregur śr verkun war-farķns

Hér kemur einhver setning um level og evidence

amķodarón

anabólķskir sterar

acetżlsalicżlsżra

cimetidķn

cķprófloxacķn

danazól

dextróprópoxyfen

dķsślfķram

erżtrómżcin

fenżtóķn

flśkónazól

gemfķbrózķl

infśenzubóluefni

ķsónķazķš (600 mg/dag)

ķtracónazól

kķnidķn

klaritrómżcķn

(klófķbrat)

klóramfenikól

klóral hżdrat

lóvastatķn

mesna

metżltestósterón

metrónķdazól

mķkónazól

ómeprazól

parasetamól

pķroxķkam

(própafenom)

própranólól

simvastatķn

sślfametoxazól/trķmetóprķm

tamoxifen

testósterón

tetracżklķn

barbirśröt

dķkloxacillķn

karbamazepķn

klórdķazepoxķš

kólestżramķn

(grķseófślvķn)

prķmķdón

rķfampicķn

sśkralfat

fęši sem inniheldur mikiš magn af K-vķtamķni

slöngufęši (sondumatur)

mikiš magn af avocado

 

 

 

 

Estrógen og getnašarvarnartöflur geta haft breytileg įhrif į virkni warfarķns, ž.e. annašhvort aukiš hana eša minnkaš.

 

 

Heimildir:

 

1.         Önundarson, P., G. Žorgeirsson, E. Jónmundsson, N. Sigfśsson and Ž. Haršarson, Chronic atrial fibrillation – epidemiologic features and 14 year follow up: A case control study. Eur Heart J, 1987. 8: p. 521-527.

2.         Anonymous, Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation: II Echocardiographic features of patients at risk. Ann Intern Med, 1992. 116: p. 6-12.

3.         Anonymous, Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med, 1994. 154 (13): p. 1449-57.

4.         Elķasson, H.J., E.M. Valdemarsson and F. Jakobsson, Dįnarhlutfall heilablóšfallssjśklinga į Sjśkrahśsi Reykjavķkur į įrunum 1996 til 1997. Lęknablašiš, 1999. 85: p. 517-25.

5.         Valdemarsson, E.M., Orsakagreining heilablóšžurršar į endurhęfinga-og taugadeild Borgarspķtalans 1994 til 1998. Lęknablašiš, 1998. 84: p. 921-927.

6.         Stafford, R.S. and S.D. Singer, Recent national patterns of warfarin use in atrial fibrillation. Circulation, 1998. 97: p. 1231-1233.

7.         Gušmundsdóttir, I., K.O. Helgason, E.L. Siguršsson and D.O. Arnar, Notkun blóšžynningarlyfja hjį sjśklingum meš gįttatif. Lęknablašiš, 2000. 86 (fylgirit 38): p. 16.

8.         Segal, J.B., R.L. McNamara, M.R. Miller, N. Kim, S.N. Goodman, N.R. Powe, et al., Prevention of thromboembolism in atrial fibrillation. A meta-analysis of trials of anticoagulants and antiplatelet drugs. J Gen Intern Med, 2000. 15 (1): p. 56-67.

9.         Siguršsson, E.L., J.S. Jónsson and G. Žorgeirsson, Hvernig er kólesteróllękkandi lyfjamešferš hįttaš mešal ķslenskra kransęšasjśklinga? Lęknablašiš, 1999. 85: p. 109-119.

10.       Anonymous, Antithrombotic therapy. A national clinical guideline. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN publication, 1999. no. 36.

11.       Albers, G.W., J.E. Dalen, A. Laupacis, W.J. Manning, P. Petersen and D.E. Singer, Antithrombotic Therapy in Atrial Fibrillation. Chest, 2001. 119 (1): p. 194S-206S.

12.       Hankey, G., Non-valvular atrial fibrillation and stroke prevention. Position statement of the National Blood Pressure Advisory Committee of the National Heart Foundation. Med J Aust, 2001. 174 (5): p. 234-239.

13.       Anonymous, The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med, 1990. 323 (22): p. 1505-11.

14.       Connolly, S.J., A. Laupacis, M. Gent, R.S. Roberts, J.A. Cairns and C. Joyner, Canadian Atrial Fibrillation Anticoagulation (CAFA) Study. J Am Coll Cardiol, 1991. 18 (2): p. 349-55.

15.       Petersen, P., G. Boysen, J. Godtfredsen, E.D. Andersen and B. Andersen, Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet, 1989. 1 (8631): p. 175-9.

16.       Anonymous, Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results. Circulation, 1991. 84 (2): p. 527-39.

17.       Ezekowitz, M.D., S.L. Bridgers, K.E. James, N.H. Carliner, C.L. Colling, C.C. Gornick, et al., Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. N Engl J Med, 1992. 327 (20): p. 1406-12.

18.       Benavente, O., R. Hart, P. Koudstaal, A. Laupacis and R. McBride, Oral anticoagulants for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks [Systematic Review]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2001: p. 1.

19.       Hart, R.G., O. Benavente, R. McBride and L.A. Pearce, Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med, 1999. 131 (7): p. 492-501.

20.       Anonymous, Warfarin versus aspirin for prevention of thromboembolism in atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation II Study. Lancet, 1994. 343 (8899): p. 687-91.

21.       Hirsh, J., J.E. Dalen, D.R. Anderson, L. Poller, H. Bussey, J. Ansell, et al., Oral Anticoagulants: Mechanism of Action, Clinical Effectiveness, and Optimal Therapeutic Range. Chest, 2001. 119 (1): p. 8S-21S.

22.       Hirsh, J., J.E. Dalen and G. Guyatt, The Sixth (2000) ACCP Guidelines for Antithrombotic Therapy for Prevention and Treatment of Thrombosis. Chest, 2001. 119 (1): p. 1S-2S.

23.       Segal, J.B., R.L. McNamara, M.R. Miller, N.R. Powe, S.N. Goodman, K.A. Robinson, et al., Anticoagulants or antiplatelet therapy for non-rheumatic atrial fibrillation and flutter [Systematic Review]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2001: p. 1.

24.       Koudstaal, P.J., Anticoagulants for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient ischemic attacks [Systematic Review]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2001: p. 1.

25.       Anonymous, Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet, 1993. 342 (8882): p. 1255-62.

26.       Albers, G.W., P. Amarenco, J.D. Easton, R.L. Sacco and P. Teal, Antithrombotic and Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke. Chest, 2001. 119 (1): p. 300S-320S.

27.       Review: Antithrombotic agents prevent stroke in nonvalvular atrial fibrillation [Therapeutics]. ACP Journal Club, 2000. 132 (3): p. 86.

28.       Benavente, O., R. Hart, P. Koudstaal, A. Laupacis and R. McBride, Antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation and no previous history of stroke or transient ischemic attacks [Systematic Review]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2001: p. 1.

29.       Anonymous, The efficacy of aspirin in patients with atrial fibrillation. Analysis of pooled data from 3 randomized trials. The Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med, 1997. 157 (11): p. 1237-40.

30.       Posada, I.S. and V. Barriales, Alternate-day dosing of aspirin in atrial fibrillation. LASAF Pilot Study Group. Am Heart J, 1999. 138 (1 Pt 1): p. 137-43.

31.       Koudstaal, P.J., Antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient ischemic attacks [Systematic Review]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2001: p. 1.

32.       Gullov, A.L., B.G. Koefoed, P. Petersen, T.S. Pedersen, E.D. Andersen, J. Godtfredsen, et al., Fixed minidose warfarin and aspirin alone and in combination vs adjusted-dose warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation: Second Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin, and Anticoagulation Study. Arch Intern Med, 1998. 158 (14): p. 1513-21.

33.       Hellemons, B.S., M. Langenberg, J. Lodder, F. Vermeer, H.J. Schouten, T. Lemmens, et al., Primary prevention of arterial thromboembolism in non-rheumatic atrial fibrillation in primary care: randomised controlled trial comparing two intensities of coumarin with aspirin. BMJ, 1999. 319 (7215): p. 958-64.

34.       Morocutti, C., G. Amabile, F. Fattapposta, A. Nicolosi, S. Matteoli, M. Trappolini, et al., Indobufen versus warfarin in the secondary prevention of major vascular events in nonrheumatic atrial fibrillation. SIFA (Studio Italiano Fibrillazione Atriale) Investigators. Stroke, 1997. 28 (5): p. 1015-21.

35.       Anonymous, Adjusted-dose warfarin versus low-intensity, fixed-dose warfarin plus aspirin for high-risk patients with atrial fibrillation: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III randomised clinical trial. Lancet, 1996. 348 (9028): p. 633-8.

36.       Gullov, A.L., B.G. Koefoed and P. Petersen, Bleeding during warfarin and aspirin therapy in patients with atrial fibrillation: the AFASAK 2 study. Atrial Fibrillation Aspirin and Anticoagulation. Arch Intern Med, 1999. 159 (12): p. 1322-8.

37.       Koudstaal, P.J., Anticoagulants versus antiplatelet therapy for preventing stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation and a history of stroke or transient ischemic attacks [Systematic Review]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2001: p. 1.

38.       Anand, S. and S. Yusuf, Oral anticoagulant therapy in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. JAMA, 1999. 282 (21): p. 2058-67.

39.       Anonymous, Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council's General Practice Research Framework. Lancet., 1998. 351 (9098): p. 233-241.

40.       Center for Reviews and Dissemination Reviewers, The efficacy and safety of combination warfarin and ASA therapy: a systematic review of the literature and update of guidelines. Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness, 2001. 1: p. 1.

41.       Morley, J., R. Marinchak, S.J. Rials and P. Kowey, Atrial fibrillation, anticoagulation, and stroke. Am J Cardiol, 1996. 77 (3): p. 38A-44A.

42.       Anonymous, Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation: I. Clinical features of patients at risk. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Ann Intern Med, 1992. 116 (1): p. 1-5.

43.       Anonymous, Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation: II. Echocardiographic features of patients at risk. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Ann Intern Med, 1992. 116 (1): p. 6-12.

44.       Anonymous, Patients with nonvalvular atrial fibrillation at low risk of stroke during treatment with aspirin: Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III Study. The SPAF III Writing Committee for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. JAMA, 1998. 279 (16): p. 1273-7.

45.       Ezekowitz, M.D. and J.A. Levine, Preventing stroke in patients with atrial fibrillation. JAMA, 1999. 281(19): p. 1830-5.

46.       Hart, R.G., L.A. Pearce, R. McBride, R.M. Rothbart and R.W. Asinger, Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I-III clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators. Stroke, 1999. 30(6): p. 1223-9.

47.       Hart, R.G., L.A. Pearce, R.M. Rothbart, J.H. McAnulty, R.W. Asinger and J.L. Halperin, Stroke with intermittent atrial fibrillation: incidence and predictors during aspirin therapy. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. J Am Coll Cardiol, 2000. 35 (1): p. 183-7.

48.       Gage, B.F. and e. al, Validation of clinical classification schemes for predicting stroke. Results from the national registry of atrial fibrillation. JAMA, 2001. 285: p. 2864-2870.

49.       Seidl, K., Risk of thromboembolic events in patients with atrial flutter. Am J Cardiol, 1998. 82: p. 580-583.

50.       Makris, M.G., M.Phillips, W.S., Emergency Oral Anticoagulant reversal: The relative efficacy of infusion of fresh frozen plasma and clotting factor concentrate on correction of the coagulopathy. Thromb Hemost, 1997. 77 (3): p. 477-80.